Carlos V, rei de Espanha e eleito imperador da Alemanha, decidiu construir o seu palácio real em Alhambra, após sua visita a Granada, logo a seguir ao seu casamento em Sevilha com Isabel de Portugal, em 1526. A implementação, apesar de sua concepção formal e qualidade, mudou a face da alteração de seu gabinete de tela interna e a conexão para a cidade. O projeto original incluiu uma grande praça de arcadas oeste e um menor acesso Sul modificando significativamente.

O edifício foi implantado no coração da Alhambra muçulmana em uma extremidade do pátio das murtas e para a sua construção foi necessário derrubar uma bandeira em frente à torre de Comares. Este fato tem sido objecto de crítica e controvérsia, mas deve ser entendido no contexto de sua época. Nesta época quando o mais comum foi a total destruição dos palácios e templos dos povos, a sensibilidade dos Reis cristãos à inegável beleza da Alhambra foi necessário para apreciá-la de dentro e assim preservá-la.

Desde 1958, o Palácio abriga o Museu de Belas Artes de Granada.